EHS设计理念在生物制品车间的应用
【摘要】本文主要介绍生物制品生产车间注射用水点的典型特征，并结合药典、GMP和生产工艺需求提出了具体的解决方案；重点介绍了热储存、旁路冷循环系统在生物制品车间的设计与实践案例；最后，重点介绍了热储存、旁路冷循环系统在EHS方面的的卓越表现。
【关键词】注射用水；常温循环；制药用水；生物制品；EHS
众所周知，21世纪被称为生命科学和生物技术的时代，生物技术在医疗卫生、农业、环保、轻化工、食品保健等重要领域对改善人类健康状况及生存环境、提高农牧业以及工业的产量与质量都正在发挥着越来越重要的作用。20世纪70年代后，现代生物技术发展使生物制品在产品结构上发生了很大的变化，尤其是基因工程技术、单克隆抗体技术、蛋白质工程和基因治疗等的发展，极大的扩展了生物制品的研究内容。疫苗、单克隆抗体、重组蛋白药物、基因治疗、细胞因子等是现在各国研究与开发最为热点的领域。近期，生物产业已被国家确定为一项战略性新兴产业，2012年年底国务院颁布了《生物产业发展规划》，提出了在2020年将中国生物产业发展成为国民经济的支柱产业的目标。
1制药用水法规与规范
药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，制定药品标准对加强药品质量的监督管理、保证质量、保障用药安全有效、维护人民健康起着十分重要的作用。药品质量的内涵包括三方面：真伪、纯度、品质优良度，三者的集中表现是使用中的有效性和安全性。注射用水是生物制品中的重要组成原料，在中国、欧盟和美国药典中均有收录，表1是原料注射用水的质量对照表。
项目 |
中国药典 |
欧盟药典 |
美国药典 |
制备方法 |
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水 |
注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证 |
注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证 |
性状 |
无色澄明液体 |
------ |
------ |
PH/酸碱度 |
pH 5.0～7.0 |
------ |
------ |
氨 |
≤0.2 μg/ml |
------ |
------ |
不挥发物 |
≤1mg/100ml |
------ |
------ |
硝酸盐 |
≤0.06 μg/ml |
≤0.2 μg/ml |
------ |
亚硝酸盐 |
≤0.02 μg/ml |
------ |
------ |
重金属 |
≤0.1 μg/ml |
------ |
------ |
铝盐 |
------ |
最高10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目 |
----- |
易氧化物 |
------ |
------ |
------ |
总有机炭 |
≤0.5 mg/l |
≤0.5 mg/l |
≤0.5 mg/l |
电导率 |
符合规定 （三步法测定） |
符合规定 （三步法测定） |
符合规定 （三步法测定） |
细菌内毒素 |
<0.25 EU/ml |
<0.25 IU/ml |
0.25E.U./ml(1) |
微生物限度 |
菌落总数≤10CFU/100ml |
菌落总数≤10CFU/100ml |
菌落总数≤10CFU/100ml |
备注：（1）商业用途的原料注射用水。
表1 注射用水的质量对照表
欧盟《药品生产质量管理规范》规定：水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准；水系统的运行不应超越其设计能力；注射用水的生产、储存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保温循环。
中国《药品生产质量管理规范（1998年修订）》第三十四条规定：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，……，注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》在《第五章设备》的第九十九条规定，纯化水、注射用水的制备、储存和分配应当能够防止微生物的滋生，纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
与《药品生产质量管理规范（1998年修订）》相比，中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对制药用水的要求更加接近欧盟GMP对制药用水的要求，新版药典采用更科学的方法来检测水质质量，引入电导和TOC等国外流行的检测指标。同时，中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》采用“过程控制”分析理念（PAT技术），强调了防止微生物滋生的重要性，取消了“注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放”的规定，在注射用水水温控制方面有了更加柔性的建议，为生物制品车间注射用水系统EHS的实现提供了帮助。
2制药用水决策流程图
制药用水储存与分配系统根据使用温度的不同分为高温循环、常温循环和低温循环三个不同的设计形式。设计方案的选择不受法规约束，企业可结合用水点的温度要求、消毒方式以及系统规模等因素选择符合自身实际需求的设计方案。同时，企业还需考虑产品剂型、投资成本、用水效率、能耗、操作维护、运行风险等其它因素。储存与分配系统设计思路可归纳为八种形式，ISPE建议以分配系统决策树的形式来合理选择储存与分配系统的设计方案（图1）。
图1 分配系统决策树
3热储存、旁路冷循环系统
生物制品因具有产品不耐热、生产环节易染菌等特征，在生产工艺上有着严格的质量风险控制，因工艺岗位的生产需求，生物制品车间有较多的常温注射用水使用点，其使用温度多处于20-25℃之间，例如，器具清洗间冲洗用水、培养基配制用水、缓冲液配制用水、冻干/水针制剂配制用水、纯化与超滤冲洗用水，以及其它一些生产工艺用水等。
当制药用水系统采用高温法制备、系统中存在多个温度一致的常温或低温使用点且能耗是关键因素时，可采用热储存、旁路冷循环系统（图2），它具有系统投资费用低、运行与能耗低、连续动态运行等特点，且能有效控制整个系统的微生物滋生风险，其最大好处是在能耗有限的情况下可实现热储存、冷却再加热系统，是生物制品车间注射用水车间的最佳选择。储罐内的热水经热交换器瞬时冷却后流至各使用点，并采用旁路管网重新回到输送泵入口端，通过罐体夹套工业蒸汽加热或回路主管网上换热器加热的方式，实现系统的热储存。
图2 热储存、旁路冷循环系统原理图
当使用点需要用水时，换热器上冷却水开启，主循环系统处于低温循环状态，经比例调节阀控制下的大量回水经旁路管网直接进输送泵，少量回水经喷淋球进入储罐（图3），其主要原理是采用高温储存方式来抑制储存系统的微生物繁殖，采用低温湍流循环的方式来抑制管网系统的微生物繁殖并满足用点水温的要求。
为保证系统有较好的微生物抑制作用，车间生产结束后（如每天生产下班后），系统定期关闭换热器的冷却状态，以保证循环管网的周期性热消毒状态（图4）。当使用点不需要用水时，换热器上冷却水关闭，经比例调节阀控制下的大量回水经喷淋球进入储罐，少量回水经旁路管网直接进输送泵，从而保证热水流经全系统并处于巴氏消毒状态。
例如，国内某生物单抗车间采用热储存、旁路冷循环系统进行实施，该项目中的高温注射用水系统应用于CIP工作站、洗瓶机和GMP清洗剂等工作岗位，常温注射用水系统应用于器具清洗、培养基配制、缓冲液配制、冻干/制剂配制、纯化与超滤冲洗，以及消毒液配制等工艺岗位。车间生产结束后，热储存、常温循系统自动切换为热储存、热循环系统，有效解决了常温用水与能耗之间的矛盾，且微生物控制效果非常明显。
参考文献
1.国家药品食品监督管理局，药品生产质量管理规范（2010年修订），2010
2.国家药典委员会，中华人民共和国药典2015年版，中国医药科技出版社，2015
3.European Pharmacopoeia 9th，2016
4.U.S. Pharmacopeia National Formulary41，2017
5.The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014
6.ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011
7.WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012
8.FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993
9.国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，中国医药科技出版社，GMP实施指南，2010
10.化学工业出版社，制药用水系统，2016
EHS设计理念在血液制品车间的应用
摘要：本文主要介绍血液制品生产车间注射用水点的典型特征，并结合药典、GMP和生产工艺需求提出了具体的解决方案；重点介绍了低温储存与循环系统在血液制品车间的设计与实践案例；最后，重点介绍了低温储存与循环系统在EHS方面的的卓越表现。
关键词：注射用水；低温循环；制药用水；血液制品；EHS
血液制品（Blood products）是指由健康人血浆或经特异免疫的人血浆经分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分和血液细胞有形成分的统称。血液制品是宝贵的人源性生物类药品，包括人血白蛋白、人免疫球蛋白、天然或重组的人凝血因子Ⅷ、红细胞制剂等。在医疗急救（如创伤失血、烧伤等）、战伤抢救以及某些特定疾病（如血友病等）的预防和治疗上有着不可替代的作用。
1制药用水法规与规范
药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，制定药品标准对加强药品质量的监督管理、保证质量、保障用药安全有效、维护人民健康起着十分重要的作用。药品质量的内涵包括三方面：真伪、纯度、品质优良度，三者的集中表现是使用中的有效性和安全性。注射用水是血液制品中的重要组成原料，在中国、欧盟和美国药典中均有收录，表1是原料注射用水的质量对照表。
项目 |
中国药典 |
欧盟药典 |
美国药典 |
制备方法 |
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水 |
注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证 |
注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证 |
性状 |
无色澄明液体 |
------ |
------ |
PH/酸碱度 |
pH 5.0～7.0 |
------ |
------ |
氨 |
≤0.2 μg/ml |
------ |
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不挥发物 |
≤1mg/100ml |
------ |
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硝酸盐 |
≤0.06 μg/ml |
≤0.2 μg/ml |
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亚硝酸盐 |
≤0.02 μg/ml |
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重金属 |
≤0.1 μg/ml |
------ |
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铝盐 |
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最高10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目 |
----- |
易氧化物 |
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总有机炭 |
≤0.5 mg/l |
≤0.5 mg/l |
≤0.5 mg/l |
电导率 |
符合规定 （三步法测定） |
符合规定 （三步法测定） |
符合规定 （三步法测定） |
细菌内毒素 |
<0.25 EU/ml |
<0.25 IU/ml |
0.25E.U./ml(1) |
微生物限度 |
菌落总数≤10CFU/100ml |
菌落总数≤10CFU/100ml |
菌落总数≤10CFU/100ml |
备注：（1）商业用途的原料注射用水。
表1 注射用水的质量对照表
欧盟《药品生产质量管理规范》规定：水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准；水系统的运行不应超越其设计能力；注射用水的生产、储存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保温循环。
中国《药品生产质量管理规范（1998年修订）》第三十四条规定：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，……，注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》在《第五章设备》的第九十九条规定，纯化水、注射用水的制备、储存和分配应当能够防止微生物的滋生，纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
与《药品生产质量管理规范（1998年修订）》相比，中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对制药用水的要求更加接近欧盟GMP对制药用水的要求，新版药典采用更科学的方法来检测水质质量，引入电导和TOC等国外流行的检测指标。同时，中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》采用“过程控制”分析理念（PAT技术），强调了防止微生物滋生的重要性，取消了“注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放”的硬性规定，在注射用水水温控制方面有了更加柔性的建议，为血液制品车间低温注射用水系统EHS的实现提供了帮助。
1制药用水决策流程图
制药用水储存与分配系统根据使用温度的不同分为高温循环、常温循环和低温循环三个不同的设计形式。设计方案的选择不受法规约束，企业可结合用水点的温度要求、消毒方式以及系统规模等因素选择符合自身实际需求的设计方案。同时，企业还需考虑产品剂型、投资成本、用水效率、能耗、操作维护、运行风险等其它因素。储存与分配系统设计思路可归纳为八种形式，ISPE建议以分配系统决策树的形式来合理选择储存与分配系统的设计方案（图1）。
图1 分配系统决策树
3常规设计思路的局限
血液制品因具有产品不耐热、生产环节易染菌等特征，在生产工艺上有着严格的质量风险控制，因工艺岗位的生产需求，血液制品车间配液中心有较多的低温注射用水使用点，其使用温度多处于2～8℃之间。传统的低温注射用水用点设计采用的是瞬时降温法，图2是两种典型的瞬时降温设计思路，整个注射用水系统采用高温储存、高温循环方式，当需要使用低温注射用水时，用水点换热器立即开启工作。
图2 瞬时降温设计原理图
目前，血液制品生产具有规模化、现代化的发展趋势，随着新建血液制品生产车间血浆投产量的增加，工艺配料过程中所需的低温注射用水（2～8℃）用量也会特别多，有些企业单批生产量就需要十几吨、甚至几十吨的低温注射用水。如何在短时间内为企业提供如此大量的低温注射用水，是血液制品企业与设计工作者需要考虑的课题。
4低温储存、低温循环系统
ISPE建议，当制药用水系统采用高温法制备、系统中存在多个温度一致的常温或低温使用点、能耗是关键因素时，可采用常/低温储存、常/低温循环系统（图3），它具有系统投资费用低、运行与能耗低、连续动态运行等特点，在低温储存与湍流状态下，能有效控制整个系统的微生物滋生风险，其最大好处是在能耗有限的情况下可实现连续、大规模供水，是血液制品车间低温注射用水的最佳选择。使用时，注射用水需采用两级或三级热交换器瞬时冷却至4～5度后，方能进入到低温注射用水储罐，整个分配管网也维持在4～5度的循环温度，通过罐体夹套降温或回路主管网上换热器降温的方式，实现系统的冷储存、冷循环状态。
图3 低温储存、低温循环系统原理图
在血液制品车间中，低温储存、低温循环注射用水主要应用于平衡液与缓冲液等工艺配制岗位（图4），系统定期进行纯蒸汽灭菌，有效解决了低温用水与能耗之间的矛盾，且微生物控制效果非常明显。
图4 低温储存、低温循环的注射用水分配系统
参考文献
1.国家药品食品监督管理局，药品生产质量管理规范（2010年修订），2010
2.国家药典委员会，中华人民共和国药典2015年版，中国医药科技出版社，2015
3.European Pharmacopoeia 9th，2016
4.U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017
5.The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014
6.ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011
7.WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012
8.FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993
9.国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，中国医药科技出版社，GMP实施指南，2010
10.化学工业出版社，制药用水系统，2016